Fout op fout op fout. In de celdeling van dikkedarmtumoren blijven fouten optreden in de verdeling van chromosomen. Hierdoor verschillen de tumorcellen sterk van elkaar. Dat blijkt uit onderzoek van het Hubrecht Instituut en het UMC Utrecht. Dit inzicht is belangrijk omdat de verschillende tumorcellen anders kunnen reageren op een behandeling.
 

Een verhoogde kans op fouten tijdens het verdelen van de chromosomen in de celdeling heet chromosoominstabiliteit. Aan de ene kant heeft dit invloed op de behandeling. Door die verschillen doodt de behandeling sommige tumorcellen wel, maar andere niet. Dit verklaart weer waarom een tumor soms vrijwel weg lijkt, maar toch terugkomt. Ook kan dit inzicht een aanknopingspunt zijn voor nieuwe behandelingen. Want uit eerdere studies blijkt dat het vergroten van de chromosoominstabiliteit in cellen die al instabiel zijn, de kans vergroot dat die cel doodgaat. Van dat mechanisme is wellicht gebruik te maken.

De onderzoekers onderzochten de chromosoomverdeling door levende mini-orgaantjes, gemaakt van dikkedarmtumoren, onder de microscoop te leggen en live te kijken naar de celdelingen. Deze mini-orgaantjes, zogenoemde organoïden, zijn in de toekomst te gebruiken om de relatie tussen chromosoominstabiliteit, tolerantie van cellen voor fouten in de chromosoomverdeling en de reactie op medicijnen te bestuderen. Met als uiteindelijk doel om de behandeling van kanker te verbeteren door deze patiënt- en tumor-specifiek maken.

Fouten tijdens celdeling

Gezonde menselijke cellen bevatten 23 paar chromosomen, dus 46 chromosomen in totaal. Samen vormen die chromosomen het menselijk genoom, het totale DNA dat zich bevindt in elke cel. Tijdens een celdeling moeten de chromosomen correct gekopieerd en vervolgens netjes worden verdeeld over de dochtercellen. Als er fouten optreden tijdens de verdeling van de chromosomen, kan dit leiden tot aneuploïdie: een verkeerd aantal chromosomen in de cel, waarbij de ene dochtercel er te veel heeft en de andere te weinig. Die fouten in de chromosoomverdeling noemen we chromosoominstabiliteit.

Aneuploïdie is een kenmerk van kanker in het algemeen, en zo ook van dikkedarmkanker. Het was tot nu toe echter onduidelijk of tumoren bij mensen ook chromosomaal instabiel zijn: blijven ze fouten maken in de chromosoomverdeling? Dat zou zorgen voor veel verschillen in het DNA van de tumorcellen. Die verschillen zorgen ervoor dat tumoren verschillend kunnen reageren op een behandeling. Sommige tumorcellen kun je ermee aanpakken, andere misschien niet. Dit vergroot de kans dat de kanker na behandeling terugkomt. 

Kijken naar kankercellen

Volgens de onderzoekers kun je chromosoominstabiliteit het beste meten door tijdens de celdeling te kijken naar het proces van chromosoomverdeling. “Als je alleen kijkt naar het aantal chromosomen op een bepaald moment, zoals we tot nu toe deden, mis je waardevolle informatie, bijvoorbeeld over of er steeds fouten worden gemaakt worden in de chromosoomverdeling in de tumor”, zegt Ana Bolhaqueiro, een van de onderzoekers betrokken bij de studie. Omdat het niet mogelijk is om een levende menselijke tumor onder de microscoop te bekijken, gebruikten ze organoïden.  Door de organoïden onder de microscoop te bekijken, zagen de onderzoekers live de verdeling van de chromosomen bij de celdeling. Hierdoor konden ze voor elke celdeling analyseren of de chromosoomverdeling goed verliep, of niet.

Tumoren maken fouten

De onderzoekers bestudeerden tumororganoïden uit gekweekt uit tumorcellen van elf patiënten met dikkedarmkanker. Ze ontdekten dat het overgrote deel van de tumororganoïden veel meer fouten maakt in de chromosoomverdeling dan organoïden van een gezonde dikke darm. Ook zagen ze dat het ene deel van een tumor veel meer fouten kan maken dan een ander deel. Bovendien bleek dat er in tumoren met een hogere mate van chromosoominstabiliteit in het DNA meestal meer variatie voorkwam tussen de verschillende cellen. Ook werd duidelijk dat niet alle tumoren even goed bestand zijn tegen fouten tijdens de celdeling: sommige tumorcellen blijven leven na zo’n fout, terwijl andere tumorcellen overlijden. 

Deze eigenschappen van tumorcellen zouden hun reactie op behandeling kunnen beïnvloeden. Organoïden kunnen in de toekomst gebruikt worden om de relatie tussen chromosomale instabiliteit, tolerantie voor fouten in de chromosoomverdeling en de reactie op medicijnen te bestuderen. Daarmee kunnen we in de toekomst de behandeling van kanker verbeteren en afstemmen op de patiënt én op de tumoren.

De wetenschappelijke publicatie in Nature

'Ongoing chromosomal instability and karyotype evolution in human colorectal cancer organoids'