Op welke manieren kan immuuntherapie doeltreffender worden ingezet tegen hoofdhals-, leverkanker, multipel myeloom en andere tumorsoorten? En hoe voorkomen we de overbehandeling van kinderen met schildklierkanker? Deze vragen staan centraal bij vier nieuwe, vooruitstrevende onderzoeken van UMC Utrecht. KWF Kankerbestrijding financiert deze projecten, waarover we hieronder meer vertellen, in totaal met ruim drie miljoen euro.
1. Versterkt leger afweercellen
Ons lichaam is één groot slagveld: continu vecht het tegen allerlei indringers, vaak zonder dat we het zelf door hebben. Denk aan virussen, bacteriën, schimmels maar ook kankercellen: ons leger van T-cellen (een speciaal soort witte bloedcellen) wacht ze op en ruimt ze uit de weg. Ons ingenieuze zelfverdedigingsmechanisme dient als basis voor het ontwerpen van immuuntherapie. Met deze behandeling wordt ons afweersysteem geactiveerd en versterkt. Artsen zetten immuuntherapie inmiddels succesvol in bij verschillende aandoeningen.
Er zijn verschillende manieren om het immuunsysteem op die manier te versterken in de strijd tegen kanker. Onderzoekers kunnen bijvoorbeeld de lichaamseigen T-cellen vermeerderen. Maar onderzoekers kunnen de eigen afweercellen ook genetisch iets aanpassen waardoor ze gerichter de strijd aan kunnen gaan. Dat laatste is het geval bij onder meer TEG-therapie, waar een van de nieuwe onderzoeken om draait.
TEGs zijn genetisch gemanipuleerde T-cellen, waarin het beste van twee typen T-cellen (alpha-beta en gamma-delta) wordt gecombineerd. De eigen afweercellen worden bij een patiënt weggenomen, aangepast en vervolgens teruggegeven aan de patiënt. Het versterkte legertje T-cellen kan zo de kankercellen sneller en doeltreffender herkennen en uitschakelen. De TEGs zijn ontwikkeld bij UMC Utrecht door Jürgen Kuball (hoogleraar hematologie UMC Utrecht) en zijn onderzoeksgroep.
Jürgen Kuball
Eerste en tweede generatie
Bij hun eerdere experimenten op celniveau en bij muizen hebben de onderzoekers aangetoond dat de behandeling met deze vorm van immuuntherapie veilig en effectief is. De toepassing bij mensen wordt inmiddels ook al getest: dit jaar werd bij een leukemiepatiënt de eerste volledige remissie waargenomen tijdens een klinische studie. Dit geeft veel hoop voor de verdere toepassing bij mensen.
Jürgen gaat op basis van deze eerste resultaten nu alvast aan de slag met de tweede generatie TEGs. Hiervoor geeft KWF hem ruim 775.000 euro. Hij gaat TEGs anders bouwen, met andere en meerdere eiwitten. Zo worden ze nog effectiever. De nieuwe generatie kan zo beter en meer typen kanker herkennen. Sommige tumoren worden namelijk beschermd door een krachtige eigen ‘firewall’. Dit is vooral het geval bij solide tumoren (kanker in organen en weefsels).
Ook willen Jürgen en zijn team dat de tweede generatie langer en in grotere hoeveelheid actief blijft, de tumor beter controleert en andere afweercellen stimuleert. Bij muizen zijn de eerste positieve resultaten al bereikt: tumoren werden kleiner, en gezonde cellen liepen geen gevaar.
Jürgen focust nu op de ontwikkeling van een behandeling voor patiënten met hoofd-halstumoren. Dit type kanker komt niet vaak voor, wordt vaak in een laat stadium ontdekt en is daarom lastig te behandelen. Hij hoopt met die krachtigere TEG sneller een klinische studie voor patiënten met hoofdhalskanker op te kunnen starten. Daarnaast verwacht hij dat deze verbeterde therapie ook bij andere typen kanker kan worden gebruikt.
“We ontwikkelen nu T-cellen die beter bestand zijn tegen de verdedigingsmechanismen van kankercellen. Dit is momenteel een grote uitdaging in de behandeling van kanker met immuuntherapie”, vertelt Jürgen. “Het onderzoek naar de eerste generatie TEGs gaat zeker verder, omdat we hebben gemerkt dat ze effectief lijken te zijn. De volgende generatie is een goede aanvulling, maar we gaan eerst natuurlijk grondig onderzoeken of onze ideeën echt werken en veilig zijn voordat we ze testen bij patiënten.”
2. CAR-T met extra boost
Associate professor Victor Peperzak probeert met zijn nieuwe onderzoek CAR T-celtherapie te verbeteren voor multipel myeloompatiënten. Daarvoor geven KWF en financieringspartner Alpe d’HuZes hem ruim 850.000 euro.
Net als TEGs, is CAR T-celtherapie een vorm van immuuntherapie waarbij de T-cellen genetisch worden aangepast. Bij deze behandeling worden T-cellen bij patiënten afgenomen, genetisch veranderd in CAR T-cellen en teruggeplaatst bij hen. De genetisch aangepaste afweercellen zijn voorzien van een speciaal eiwit dat als een soort antenne werkt: zodra het de kankercel herkent, slaat het direct alarm. CAR T-cellen kunnen de tumoren zo beter opruimen en langer bescherming bieden dan de niet-aangepaste T-cellen van de patiënt.
CAR T-celtherapie wordt inmiddels met succes toegepast bij een aantal vormen van bloedkanker. Maar terugkeer na de behandeling blijft een probleem. Dat geldt vooral voor mensen met multipel myeloom, een zeldzame vorm van beenmergkanker waarbij de plasmacellen gaan woekeren. Plasmacellen zijn een speciaal soort witte bloedcellen die antistoffen aanmaken.
Victor Peperzak
Toxisch molecuul beslist strijd
Victor en zijn onderzoeksgroep willen nu de manier verbeteren waarop CAR T-cellen kankercellen doden. Ze hebben in een eerdere studie al aangetoond dat de genetisch aangepast afweercellen extra kunnen worden bewapend met NOXA. Dit is een toxisch molecuul, dat specifiek wordt vrijgeven in myeloomcellen en daar de tumorcellen doodt.
In het nieuwe onderzoeksproject willen Victor en zijn team bepalen hoe ze de versterkte CAR T-celtherapie zo efficiënt mogelijk kunnen produceren en toepassen. Verder willen ze zien of de nieuwe therapie bij multipel myeloom beter werkt dan de bestaande CAR T-celbehandeling. Tot slot willen ze ook uitsluiten dat gezond weefsel beschadigd raakt door NOXA toe te voegen. Ze gaan daarvoor de nieuwe behandeling testen op celniveau, bij muizen en in 3D-kweekmodellen met beenmergcellen uit myeloompatiënten.
Deze studie moet als basis dienen voor een nieuw op te zetten klinische trial bij myeloompatiënten.
“CAR T-cel therapie gericht tegen myeloomcellen gaf initieel enorm bemoedigende klinische resultaten. Bij nagenoeg alle patiënten werden de kankercellen opgeruimd en leken ze weg te zijn, maar helaas kwamen ze na verloop van tijd toch weer terug”, aldus Victor. “Daarom hebben wij een methode ontwikkeld om de CAR T-cellen ook de meer resistente myeloomcellen te laten opruimen. We verwachten dat CAR T-celtherapie met deze technologie efficiënter werkt en het terugkeren van kanker tegengaat of vertraagt”
3. Eiwitten aan zet
Assistant professor Dennis Beringer, die deel uitmaakt van de onderzoeksgroep van Jürgen Kuball, richt zich op zogeheten GABs. Dit zijn therapeutische eiwitten die de T-cellen in contact brengen met de tumorcellen, waardoor de kanker sneller kan worden opgespoord en aangepakt. Dennis krijgt hiervoor van KWF ruim 790.000 euro.
GABs kunnen sneller, makkelijker en goedkoper worden geproduceerd dan de eerdergenoemde TEGs. Die genetisch gemodificeerde cellen zijn uiteraard veelbelovend maar ze zijn vooralsnog lastiger en duurder om te maken. Per patiënt moeten de TEGs worden ontwikkeld, wat tijdrovend is en grootschalige toepassing bemoeilijkt.
GABs kunnen daarentegen makkelijker en goedkoper in veelvoud worden geproduceerd. Daardoor kunnen tegen lagere kosten sneller meer patiënten worden behandeld. Tijdens eerder onderzoek, dat zich richtte op leukemie, hebben Dennis en zijn collega’s al GABs met veelbelovende resultaten ontwikkeld: de kankercellen werden sneller herkend, en de groei van tumoren bij muizen werd vertraagd.
Dennis Beringer
In de versnelling
Nu gaat Dennis deze GABs verbeteren, zodat ze T-cellen helpen om een breder scala aan kankercellen te signaleren en uit te schakelen. Hierbij werkt hij vooral met levertumororganoïden. Organoïden zijn mini-orgaantjes of -tumoren die zijn gekweekt in een laboratorium. De organoïden van dit onderzoek zijn beschikbaar gesteld door de onderzoeksgroep van principal investigator Weng Chuan Peng van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie.
Het doel van Dennis is om met de verbeterde GABs een immuuntherapie voor diverse soorten kanker te ontwikkelen, zowel voor solide als niet-solide typen, en dus niet alleen voor leverkanker.
Dennis gaat nu eerst bepalen hoe hij de GABs zo goed mogelijk aan de tumorcellen kan laten binden, zodat er minder nodig zijn voor hetzelfde effect. Vervolgens gaat hij nog een extra eiwit toevoegen aan de GABs waardoor de T-cellen nog actiever worden.
“Voor vele vormen van kanker werkt immuuntherapie nog niet optimaal. Het ontwikkelen van nieuwe strategieën en verbeteringen van bestaande concepten is dus heel belangrijk om een grote groep patiënten op termijn te kunnen behandelen met immuuntherapie”, vertelt Dennis. “Wij hopen dat de verbeterde GABs uiteindelijk in patiënten getest gaan worden. Eerst gaan we bewijzen dat ze veilig en effectief zijn. Daarna kunnen de voorbereidingen voor een klinische studie beginnen”.
4. Stop overbehandeling schildklierkanker
Schildklierkanker bij kinderen is zeer zeldzaam en treft jaarlijks 10 tot 15 kinderen in Nederland. Gelukkig hebben kinderen met deze vorm van kanker met de huidige behandelingen een goede overlevingskans van meer dan 98 procent.
De standaardbehandeling omvat het verwijderen van de schildklier en vervolgens toediening van radioactief jodium. Helaas krijgt ruim 40 procent van de kinderen daarna te maken met nadelige effecten van de gegeven behandeling, zoals bijschildklier-, speekselklier- en traanbuisschade. Ook hebben zij mogelijk een verhoogd risico op het ontwikkelen van tweede tumoren.
De goede prognose van 98 procent in combinatie met vele bijwerkingen doet vermoeden dat veel kinderen nu worden overbehandeld. Sommige kinderen kunnen wellicht minder intensief worden behandeld, waardoor ze minder last van bijwerkingen houden. Maar wie kan minder intens worden behandeld, en bij wie moet juist wel alles in strijd worden gegooid? Die vraag hoopt Sarah Clement (kinderarts en postdoctoraal onderzoeker kinderendocrinologie) te beantwoorden met haar onderzoeksproject voor het Expertisecentrum voor schildklierkanker. Hiervoor heeft KWF haar de Young Investigator Grant van ruim 760.000 euro toegekend.
Sarah Clement
Internationaal samenwerken
De oplossing kan worden gevonden in het ontwikkelen van betrouwbare voorspellingsmodellen. Daarmee kan het risico op recidief (terugkeer van de ziekte) al bij de diagnose worden bepaald. Om die modellen op te stellen, is veel data van patiënten nodig. En dat is lastig omdat de ziekte in Nederland zo weinig voorkomt.
Daarom heeft Sarah, samen met Hanneke van Santen (associate professor kinderendocrinologie bij zowel UMC Utrecht als Prinses Máxima Centrum), afgelopen jaar een unieke Europese registratie voor kinderen met schildklierkanker opgezet: de ped-DTC registry. Met het geld van KWF kan nu de eerste voorspellende studie (ped-DTC STRATIFY) binnen deze registratie worden uitgevoerd.
In een periode van twee jaar zullen 200 kinderen met recent gediagnosticeerde schildklierkanker worden toegevoegd aan de studie. De onderzoekers registreren onder meer de kenmerken van de schildklierkanker en de gegeven behandelingen. Ook houden ze opvallende genetische veranderingen in het verwijderde schildklierweefsel bij.
De patiënten worden gevolgd tot 24 maanden na hun diagnose. Door alle verzamelde data te vergelijken met wie uiteindelijk te maken krijgen met een recidief, streven Sarah en haar collega’s ernaar de factoren vast te stellen die bepalend zijn voor het uiteindelijk terugkeren van de ziekte. Zo kan al bij de diagnose per kind worden bepaald of de kans op recidief groot is. Dit helpt artsen om te beslissen aan welke patiënten zij wel een agressievere behandeling moeten geven en bij welke zij beter kunnen kiezen voor minder intense therapie. In het laatste geval zal de operatie misschien minder uitgebreid zijn of kan behandeling met radioactief jodium achterwege worden gelaten.
“Door het ontbreken van prospectieve studies worden alle kinderen met schildklierkanker al decennialang nagenoeg hetzelfde behandeld”, aldus Sarah. “Met de subsidie van KWF en onze unieke Europese samenwerking zijn we nu voor het eerst in staat om een adequaat model te ontwikkelen waarmee het risico op een recidief bij diagnose kan worden ingeschat. Het ultieme doel is om met dit model de huidige uniforme behandelstrategie meer te kunnen personaliseren, zodat kinderen met en na schildklierkanker een betere kwaliteit van leven krijgen.”
