Snel en groot onderzoek medicijnen bij corona

Kunnen middelen die andere virussen wisten te remmen er ook voor zorgen dat patiënten met het coronavirus (COVID-19) opknappen? Het UMC Utrecht doet mee aan internationaal onderzoek om dat te achterhalen. “Uitgangspunt is dat we snel te weten komen welk van deze middelen de ernstige klachten het beste vermindert”, zegt onderzoeker en arts-microbioloog Miquel Ekkelenkamp. “Deze studie is belangrijk, want er is nog geen vaccin en geen medicijn. De ziekte is ernstig en we staan met lege handen.”

De nood is hoog. Op maandag 30 maart zijn bijna 3500 patiënten met corona opgenomen (geweest) in Nederlandse ziekenhuizen. Momenteel liggen er meer dan 1000 op IC’s. En die opname op de intensive care duurt vaak enkele weken. Ze raken daardoor steeds voller. Dat maakt het moeilijker om overal en altijd de benodigde zorg te bieden. Haast is dan ook geboden. Het ontwerp van de internationale Discovery-studie - snel en flexibel - is afgestemd op de acute vraag naar een medicijn waardoor ernstige zieke patiënten met corona sneller herstellen.

Hogere dosis

“In de meeste onderzoeken vergelijk je nieuw middel A met bestaand middel B”, legt Miquel  uit. “Maar bij deze studie doen we het anders. Er zijn vijf behandelingen mogelijk, waarvan een bestaat uit optimaal ondersteunde zorg en vier uit het geven van verschillende middelen. Gaandeweg willen we die ook kunnen aanpassen, zodat patiënten al tijdens de studie baat kunnen hebben bij de medicijnen die we onderzoeken. Als er sterke aanwijzingen zijn dat bijvoorbeeld een hogere dosis beter is, dan willen we die meteen aan de patiënt kunnen geven. Normaal mag dat niet, maar in dit geval is die aanpak onderdeel van de studie.”

Normalisering ademhaling

In het onderzoek wordt gekeken naar de effectiviteit en de veiligheid van vier experimentele behandelingen die mogelijk werkzaam zijn tegen COVID-19. Doel is dat 3.200 patiënten uit verschillende Europese landen (in elk geval Nederland, België, Frankrijk en Luxemburg) en het Verenigd Koninkrijk meedoen, waarvan 600 patiënten uit Nederland. In Nederland is hoogleraar medische microbiologie Marc Bonten de hoofdonderzoeker en coördineert Miquel Ekkelenkamp de studie voor de zes deelnemende ziekenhuizen. Zij verwachten de komende maanden meer duidelijkheid over de waarde van de verschillende middelen. “We kijken vooral of een patiënt opknapt: of hij of zij koortsvrij wordt, de ademhaling normaliseert en de longen weer zuurstof opnemen uit de omgeving”, zegt Miquel. “Dat is echt het belangrijkst.”

Resultaten vergelijken

“Het uitgangspunt van deze studie is dat we snel een idee krijgen welk van de vier experimentele middelen de ernstige klachten van corona het beste vermindert”, zegt hij. “Als van één middel blijkt dat patiënten er veel sneller en beter van opknappen dan van de andere, kun je het onderzoek stilzetten en zorgen dat andere patiënten dat middel ook meteen krijgen." Dat vereist wel dat het effect van de middelen bij alle patiënten die meedoen, nauwlettend in de gaten wordt gehouden. Daarom worden na elke honderd patiënten van de totaal 3.200 die aan het Europese deel van de studie meedoen, alle tot dan toe bekende resultaten met elkaar vergeleken. Zo kunnen de onderzoekers zien of zij met alle vijf behandelopties van de studie kunnen doorgaan, of dat er een of enkele middelen in positieve of negatieve zin uitspringen.

Binnen 72 uur

Aan de studie kunnen patiënten vanaf 18 jaar meedoen die worden beademd of een zuurstofsaturatie van 94 procent of lager hebben. “Dat is ernstig, want bij een gezond iemand is die minstens 99 procent”, zegt Miquel. “Deze mensen zijn erg benauwd.”

Om de onderzoeksresultaten goed met elkaar te kunnen vergelijken, moeten patiënten maximaal binnen 72 uur na het vaststellen van corona zijn gestart met deelname aan de studie en dus met een van de vijf behandelopties. Als het kan, wordt aan de patiënt zelf toestemming gevraagd. Lukt dat niet omdat die wordt beademd en in slaap is gebracht, dan wordt aan een wettelijker vertegenwoordiger toestemming gevraagd. De patiënt zelf kan dan later mogelijk alsnog toestemming geven – of die intrekken. Maar vanwege de ernst van de ziekte verwacht Miquel dat de meeste patiënten met corona graag aan de studie zullen deelnemen. 

Virusremmer

Patiënten die meedoen aan de studie, krijgen een van de vijf behandelopties. Er is een controlegroep die alleen de standaardbehandeling krijgt. Andere patiënten krijgen een behandeling met een van de volgende vier middelen: remdesivir, hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir of lopinavir/ritonavir met interferon-bèta. Wat zijn dit voor middelen? “Remdesivir is een virusremmer die in het laboratorium bij celkweken effect had op SARS en in diermodellen ook op virussen als MERS en ebola”, vertelt Miquel. “In celkweken is het effectief tegen het coronavirus dat Covid-19 veroorzaakt. De vraag is of het ook veilig en effectief is bij mensen.”

Hydroxychloroquine is op de markt als middel tegen malaria. Het is niet helemaal duidelijk hoe het invloed heeft op virale infecties. In het laboratorium heeft het in celkweken effect op verschillende virussen, waaronder SARS. Het middel lopinavir/ritonavir (merknaam: Kaletra) is op de markt voor mensen met hiv. In celkweken en in diermodellen lijkt het ook te werken tegen SARS. Ook remt het in diermodellen het MERS-virus.
De combinatie van lopinavir/ritonavir met interferon-bèta is een optelsom van deze virusremmer met een lichaamseigen stof die immuuncellen aanzet tot het opruimen van virussen (interferon-bèta). “Het coronavirus legt mogelijk een deel van de afweer van het lichaam tegen virussen stil”, vertelt Miquel. “Interferon-bèta zou dit tegen kunnen gaan door de immuuncellen juist weer aan te jagen.”

Antistoffen

De behandeling in het kader van de studie duurt een à twee weken. Na de start worden alle Europese deelnemers een maand lang gevolgd om te zien of de middelen veilig en effectief zijn. Daarvoor zullen artsen, onderzoekers en verpleegkundigen veel gegevens verzamelen. Bij de patiënten worden bloeddruk en zuurstofsaturatie vaak gemeten en een aantal keren bloed geprikt. Dat is onder meer nodig om te controleren hoe organen als de lever en de nieren reageren, om te zien of er nog coronavirus in het bloed aanwezig is en of een patiënt daar antistoffen tegen heeft ontwikkeld.

Het kan zijn dat patiënten die meedoen aan de studie in de loop van de eerste of tweede week na opname zo goed herstellen, dat ze naar huis kunnen. In dat geval zullen de onderzoekers ze, tot de maand voorbij is, poliklinisch volgen en oproepen voor controles.

Het Europese onderzoek eindigt in principe als er 3.200 deelnemende patiënten meedoe. “Het kan ook eerder eindigen als er daarvoor al harde conclusies te trekken zijn en we patiënten op basis daarvan meteen een betere behandeling te kunnen geven”, vertelt Miquel. Ook is het mogelijk dat het onderzoek juist langer doorgaat, omdat nieuwe behandelingsopties worden toegevoegd of de opties in het onderzoek worden verbeterd.

Na afronding van de Europese studie worden alle onderzoeksresultaten gedeeld met de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Die organisatie heeft het huidige protocol voorgesteld en ondersteunt meerdere vergelijkbare studies. Zo wordt het ook mogelijk om wereldwijd conclusies te trekken. Ook buiten Europa wordt namelijk onderzoek gedaan naar deze middelen.

Spoedprocedure

Om de studie in Nederland te mogen starten, is toestemming nodig van een Medisch Ethische Toetsingscommissie (METC). Die beoordeelt of de onderzoeksopzet voldoet en of het verantwoord is om de studie uit te voeren. Zo moet duidelijk zijn welke medicatie wordt verstrekt, wie er mag meedoen en hoe je bepaalt wie wat krijgt. Hoe zorg je dat een onderzoek veilig is? En dat je op tijd ziet welk medicijn het beter of slechter doet dan andere? De onderzoekers hebben dat opgeschreven in een onderzoeksvoorstel. Omdat het coronavirus niet wacht, heeft de METC voor de beoordeling ervan een spoedprocedure in gang gezet. Hoogstwaarschijnlijk komt er binnenkort toestemming en kan de studie hier begin april starten. Frankrijk begon als eerste op zaterdag 21 maart. Binnen vijf dagen deden daar al meer dan honderd coronapatiënten mee.

Er is nog geen middel waarvan écht vaststaat dat patiënten met corona er baat bij hebben. “De middelen die we in deze studie onderzoeken, zijn de enige waarvan we reden hebben om aan te nemen dat ze in theorie zouden kunnen werken. Maar het is ook mogelijk dat ze juist schadelijk zijn. Daarom kijken we ook of patiënten die de middelen niet krijgen, die in de controlegroep, niet juist het beste af zijn”, legt Miquel uit. “Dit is een enorm belangrijke studie. Er zijn zo veel mensen ziek nu. Er moet iets gebeuren.”