Oratie Sabine Fuchs: ‘Sneller naar de kern!’
Sabine Fuchs, sinds een jaar hoogleraar Metabole ziekten en innovatieve therapieën, hield op 11 juli haar oratie. De oratie ‘Naar de kern’ is een pleidooi om nú samen te investeren in innovatie en onderzoek om ernstige metabole ziekten te genezen en deze behandelingen op een verantwoorde manier implementeren, zodat ze toegankelijk worden voor zoveel mogelijk patiënten.
Sabine begint haar betoog met de constatering dat er dankzij betere diagnostiek steeds meer metabole ziekten bekend worden. Maar behandelingen blijven achter. En dat is ernstig, want metabole ziekten zijn de dodelijkste onder kinderen. Er moeten snel nieuwe behandelingen komen, want kinderen kunnen elke dag schade oplopen. Die schade is vaak te voorkomen, maar zelden te herstellen. Sabine: “Daarom moeten we vroeg behandelen, vóórdat er onherstelbare schade optreedt. Het duurt te lang om een behandeling te ontwikkelen voor elk van die zeldzame ziekten. Daarom denk ik dat we een meer algemene strategie moeten ontwikkelen die we daarna kunnen personaliseren voor al die verschillende metabole patiënten, die nu nog niet goed genoeg behandeld kunnen worden.”
Haar onderzoek richtte zich aanvankelijk op de lever, het belangrijkste metabole orgaan waar processen als omzetting en opslag van vetten, eiwitten en koolhydraten plaatsvinden. Dankzij de nauwe samenwerking met de groep van prof. Clevers kon zij lever-organoïden (“minilevers”) maken van leverweefsel van patiënten met metabole ziekten om ziekten te bestuderen en behandelingen te testen. Ze wilde de lever organoïden ook transplanteren om de metabole functie te herstellen, maar dat lukte niet goed: ze bleken nog te weinig lever-achtig. “Pas recent lukte het om ‘echte lever-organoïden’ (HeLLOs) te maken. Die lijken zo sterk op leverweefsel dat we een start-up zijn begonnen (HELLO R&D) om toxiciteit van geneesmiddelen te testen.”
Voor patiënten met metabole ziekten ging het niet snel genoeg. Daarom zocht ze een meer algemene strategie. Hoewel metabole ziekten heel verschillend zijn, is het basale ziektemechanisme steeds hetzelfde: het zijn erfelijk ziekten, die ontstaan door een DNA-verandering in de celkern. Daardoor verandert ook het mRNA, de instructie voor de cel, waardoor de cel een ander eiwit of enzym maakt dat vervolgens zijn functie niet of minder goed kan uitvoeren.
Sabine wil deze ziekten bij de genetische oorzaak aanpakken. Ze zorgde dat een jonge patiënt, Bjorn, een nieuwe mRNA-therapie kreeg die codeert voor het enzym dat bij hem niet werkt. “Sinds Bjorn elke twee weken de behandeling krijgt, is hij een vrolijker, open jongetje met meer energie. Dit internationale ‘first-in-human’ onderzoek laat zien dat je cellen tijdelijk kunt instrueren om een enzym te maken. Een fantastische ontwikkeling, maar het probleem is dat mRNA maar tijdelijk werkt; we repareren het foutje in het DNA niet. Bjorn moet dus elke twee weken naar het ziekenhuis voor een infuus. We zijn er nog niet,” vertelt Sabine.
Dit dilemma – dat het DNA niet gerepareerd wordt en er nog geen sprake is van genezing – is de reden voor de titel van Sabines oratie: Naar de kern. Haar missie richt zich op reparatie van de oorzaak van metabole ziekten – letterlijk in de kern, waar het DNA zich bevindt – via gepersonaliseerde gen-correctie. Dit klinkt als sciencefiction, maar dankzij razendsnelle technologische ontwikkelingen zoals CRISPR/Cas - een moleculaire schaar die heel precies in het DNA kan knippen en plakken - en de daarvan afgeleide technieken (base en prime editing) wordt dit nu echt mogelijk.
Vorige maand gebeurde in de VS precies wat Sabine Fuchs en haar team voor ogen hebben. Voor een baby met een zeldzame metabole ziekte werd binnen zes maanden een gepersonaliseerde gen-correctie behandeling ontwikkeld. Dankzij een unieke samenwerking tussen academie, industrie en regelgevende instanties kon de therapie snel worden ontwikkeld en toegepast, vóórdat onherstelbare schade ontstond bij de patiënt. Sabine: “Het is dus mogelijk!”
Wat is er nodig om tot de kern te komen?
“Dit was een ideale patiënt, waarbij alle omstandigheden gunstig waren. Ik wil dit mogelijk maken voor zoveel mogelijk patiënten met metabole ziekten. De hier gebruikte techniek, base editing werkt alleen bij specifieke mutaties. Prime editing is breder toepasbaar, dus daar zetten wij op in. Bij deze patiënt is de lever behandeld, het makkelijkste orgaan. Wij richten ons ook op andere organen.”
Sabine vindt dat we nu moeten doorpakken. Samen met onderzoekers, artsen, patiënten, beleidsmakers, ethici, regulatoire instanties en de farmaceutische industrie wil ze gen-correctie therapieën op een verantwoordde en slimme manier in de markt zetten als platformtechnologie: alleen een klein element hoeft per patiënt aangepast te worden. Alleen zo worden deze behandelingen toegankelijk voor zoveel mogelijk patiënten, zonder verdere ongelijkheid te creëren.
En ze vindt dat we moeten blijven innoveren en investeren in fundamenteel onderzoek. Deze behandelingen vinden hun basis in fundamentele technieken zoals organoïden en CRISPR/Cas. Nu er in de VS fors bezuinigd wordt op wetenschappelijk onderzoek, moeten wij blijven investeren in Europa, Nederland en specifiek ook hier in Utrecht, op het grootste science park van Nederland. “Laten we innovatie koesteren en deze behandelingen hier academisch ontwikkelen. Voor Bjorn en alle andere kinderen met een metabole ziekte!”
