Fuchs, S.A.

Metabole ziekten

BIG nr. 59060748401

Aandachtsgebieden uitklapper, klik om te openen

• Metabole / genetische (lever) ziekten
• Ziekten in het eiwit metabolisme (ARS-deficiënties)
• Stamcellen / organoids
• Genetische therapieën: mRNA / gen correctie

Biografie

Wetenschappelijk onderzoek uitklapper, klik om te openen

Met onze afdeling streven we zowel klinisch als met onderzoek naar “Better Care for the Rare”, want juist voor de grote groep zeldzame ziekten zijn de mogelijkheden tot goede zorg en behandeling vaak nog zo ontoereikend.

Op het gebied van zeldzame genetische ziekten waar grote patiëntengroepen ontbreken, is gepersonaliseerde in vitro-modellering van onschatbare waarde om ziektemechanismen te begrijpen en therapieën te onderzoeken. Ik ben een samenwerking aangegaan met prof. Clevers, koploper in organoïde technologie, om organoïden te ontwikkelen uit leverweefsel, waar de meeste metabole enzymen in uitkomen (prestigieuze ZonMw Clinical Fellows-beurs om onderzoek te combineren met metabolische subspecialisatietraining; publicatie in Cell). Door (inter)nationale samenwerkingen heb ik (lever)weefsel verzameld en een unieke Biobank opgezet met organoïden van momenteel >200 patiënten met (vermoedelijke) stofwisselings-/leverziekten. Dit plaatst mij in een exclusieve positie voor gepersonaliseerde in vitro studies voor patiënten met zeldzame genetische ziekten.

Met mijn team hebben we verschillende specifieke functionele testen in organoïden ontwikkeld en voeren we (on)gerichte testen uit met behulp van innovatieve technologieën (Seahorse, Imagestream, Metabolomics) om ziektemechanismen te onderzoeken. Met robuuste functionele testen in gepersonaliseerde modellen ontwikkel en test ik gepersonaliseerde therapieën. Ik gebruik van patiënten afgeleide organoïden om verbindingen te testen die gericht zijn op algemene ziektemechanismen voor genetische lever-/metabole ziekten (Elisabeth van Freyburg-beurs, gezamenlijk postdoc met prof. Beekman, RMCU). Ik ontwikkel verder innovatieve therapeutische strategieën. We waren de eersten die aantoonden dat prime-editing genetische mutaties in patiënt-afgeleide modelsystemen effectief en veilig kan corrigeren (gepubliceerd in Nature Communications). Dit werk legt de basis voor klinische gencorrectietherapieën. Hiertoe wil ik een in vivo gencorrectieprogramma ontwikkelen om met behulp van mRNA van de belangrijkste bewerkingstools ingekapseld in lipidenanodeeltjes de lever te behandelen. Samen met prof. Clevers streven we er verder naar om metabole patiënten te behandelen met allogene/gen-gecorrigeerde autologe lever-organoïde transplantaties (gezamenlijke ZonMw TAS-subsidie), terwijl we zorgen voor een goede ethische implementatie met prof. Bredenoord (ZonMW Ethiek & Gezondheid beurs; publicatie in Science Translational Medicine).

Door mijn onderzoekslijn te combineren met een klinische functie (als universitair hoofddocent en klinisch wetenschapper), ben ik in een unieke positie om innovatieve behandelingen snel te vertalen naar klinische zorg, zoals geïllustreerd door een nieuwe behandeling voor patiënten met defecten in eiwittranslatie (ARS-deficiencies). Op basis van klinisch diepe fenotypering in ons multidisciplinaire evaluatiecentrum, hebben we een ziektemechanisme voorgesteld van incidentele onvoldoende amino-acylatie voor eiwittranslatie (gepubliceerd in Genetics in Medicine). Dit was de basis om een fibroblast aminozuurgevoeligheidstest te ontwikkelen, die we hebben gebruikt voor gepersonaliseerde behandelingstesten. Dienovereenkomstig hebben we nu 9 patiënten in n=1 onderzoeken behandeld met nieuwe op aminozuren gebaseerde behandelingen met gunstige resultaten (in druk bij Genetics in Medicine), (Metakids-beurs, ESN Stimulating Prize) samen met prof. van Karnebeek (Amsterdam UMC). We hebben ons toegelegd om het eerste landelijk door de NFU erkende expertisecentrum te worden, en we voeren fibroblastanalyses uit voor veel (inter)nationale patiënten. Deze inspanningen resulteerden in een UMD-subsidie om een nationaal kader te bieden voor N=1-onderzoeken.

Alles bij elkaar hebben we een ambitieus onderzoeksprogramma (>10 wetenschappelijke medewerkers, totaal aantal citaties >2500, totale subsidies >€ 5.000.000), waarbij we gebruik maken van geavanceerde technologieën (organoïden, prime editing) om de wetenschap te innoveren en nieuwe behandelingen te ontwikkelen om zorg voor patiënten met genetische lever-/stofwisselingsziekten.

Publicaties uitklapper, klik om te openen

In total publiceerde ik 37 peer-reviewed publicaties (7 als laatste en 13 als eerste auteur, 26 zonder mijn PhD supervisors (Klomp, de Koning, Berger, Kimpen)), en 3 hoofdstukken van een boek. Totale citaties>2500.

1. Kok G, Tseng L, Schene IF, Dijsserlhof ME, Salomons G, Mendes M, Smith DEC, Wiedemann A, Canton M, Feillet F, de Koning TJ, Boothe M, Dean J, Kassel R, Ferreira EA, van den Born M, Nieuwenhuis EES, Rehmann H, Terheggen-Lagro SWJ, van Karnebeek CDM*, Fuchs SA*. Treatment of ARS-deficiencies with specific amino acids. Genet Med 2022. In press (IF 10.5).
2. Parenti I, Lehalle D, …, Fuchs SA, Depienne C*, Mignot C*. Missense and truncating variants in CHD5 in dominant neurodevelopmental disorder with intellectual disability, behavioural disturbances and epilepsy. Hum Genetics. In press (IF 5.7).
3. Verstegen MMA, Roos FJM, …, Fuchs SA, Schene IF, …, Cuppen E, van der Laan LJW. Human extrahepatic and intrahepatic cholangiocyte organoids show region-specific differentiation potential and model cystic fibrosis-related bile duct disease. Sci Rep 2020;10(1):21900. Doi: 10.1038/s41598-020-79082-8 (IF 4.0).
4. Schene IF*, Joore IP*, …, Nieuwenhuis EES**, Fuchs SA**. Prime editing for functional repair in patient-derived disease models. Nature Comm 2020;11:5352. doi: 10.1038/s41467-020-19136-7. Open access directory. Biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.09.139782v2 (IF 12.1).
5. Kok G, van Karnebeek CDM, Fuchs SA. Response to Shen and Zou. Invited Commentary in Genet Med 2021;23(3):589-590. doi: 10.1038/s41436-020-01014-8(IF 10,5).
6. Molema F, Haijes HA, …, Fuchs SA, …, van Hasselt PM, Williams M. High protein prescription in methylmalonic and propionic acidemia patients and its negative association with long-term outcome. Clinical Nutrition (IF 6.8).
7. Schneemann SA, Boers SN, van Delden JJM, Nieuwenhuis EES, Bredenoord A*, Fuchs SA*. Ethical challenges for pediatric liver organoid transplantation. Sci Transl Med 2020;12 (552):eaau8471. (IF 16.3).
8. Kruitwagen HS, Oosterhoff LA, …, Fuchs SA, …, Penning LC, Spee B. Long-Term Survival of Transplanted Autologous Canine Liver Organoids in a COMMD1-Deficient Dog Model of Metabolic Liver Disease. Cells. 2020;9(2). doi: 10.3390/cells9020410 (IF 4.8).
9. Claesen JLA, Koomen E, …, vd Ham M, Fuchs SA. Misdiagnosis of CTX due to propofol: the interference of total intravenous propofol anaesthesia with bile acid profiling. JIMD 2020. doi: 10.1002/jimd.12219 (IF 4.0).
10. Schwantje M, Verhagen L, van Hasselt PM, Fuchs SA. Glucose transporter type 1 deficiency syndrome and the ketogenic diet. JIMD 2020;43:216-222. Doi: 10.1002/jimd.12175 (IF 4.0).
11. Schneeberger K, Sánchez-Romero N, …, Fuchs SA, Clevers H, Baptista PM, Spee B. Large-scale production of LGR5-positive bipotential human liver stem cells. Hepatology 2019. doi: 10.1002/hep.31037 (IF 14.1).
12. De Nooijer A, Vreugdenhil A, …, van Hasselt PM, Fuchs SA. A narrative review of factors associated with development and progression of non-alcoholic fatty liver disease. GastroHep 2019. Doi: 10.1002/ygh2.354.
13. Broeks MH, Shamseldin HE, …, Fuchs S, Verhoeven-Duif NM, Jans JJM, Alkuraya FS. MDH1 deficiency is a metabolic disorder of the malate-aspartate shuttle associated with early onset severe encephalopathy. Hum Genetics 2019. doi.org/10.1007/s00439-019-02063-z (IF 5.7).
14. Monroe GR, van Eerder AM, …, Fuchs SA, …, van Haaften G, Jans JJ. Identification of human D-lactate dehydrogenase deficiency. Nature Comm 2019;10(1):1477. doi: 10.1038/s41467-019-09458-6. (IF 12.1).
15. Fuchs SA, Schene IF*, Kok G*, …, Mulder MF, van Hasselt PM. Aminoacyl-tRNA synthetase deficiencies in search of common themes. Genet Med 2018. doi: 10.1038/s41436-018-0048-y (IF 10,5).
16. Schene IF, Korenke C, …, Fuchs SA, Visser G. Glycogen storage disease type IV: a rare cause for neuromuscular disorders or often missed? JIMD Rep 2018 Dec 20. Doi:10.1007/8904­2018­148 (IF 4.0)
17. Ait-El-Mkadem S, Dayem-Quere M, …, Fuchs SA, Paquis-Flucklinger V. Mutations in MDH2, Encoding a Krebs Cycle Enzyme, Cause Early-Onset Severe Encephalopathy. Am J Hum Genet 2017;100(1):151-159 (IF 10.5).
18. Huch M, Gehart H, …, Fuchs SA, …, Cuppen E, Clevers H. Long-term culture of genome-stable bipotent stem cells from adult human liver. Cell 2015;160:299-312 (IF 38.6).
19. Boers SJ, Visser G, Smit PG, Fuchs SA. Liver transplantation in glycogen storage disorder type I. Orphanet J Rare Dis 2014;9:47 (IF 3.5).
20. Fuchs SA, Harakalova M, …, Cuppen E, Houwen RH. Application of exome sequencing in the search for genetic causes of rare disorders of copper metabolism. Metallomics 2012;4:606-13 (IF 3.8).
21. Fuchs SA,  Roeleveld MW, Klomp LWJ, Berger R, De Koning TJ. D-serine influences synaptogenesis in a P19 cell model. JIMD 2012;6:47-53. (IF 4.0).
22. Fuchs SA. Peeters-Scholte CM, …, Berger R, De Koning TJ. Increased concentrations of both NMDA receptor co-agonists D-serine and glycine in global ischemia: a potential novel treatment target for perinatal asphyxia. Amino Acids 2012;43:355-63 (IF 3.9).
23. Fuchs SA, Berger R, De Koning TJ. D-serine: the right or wrong isoform? Brain Res 2011;1401:104-17.(IF2.9)
24. Moat S, Carling R, …, Fuchs S, de Koning T. Multicentre age-related reference intervals for cerebrospinal fluid serine concentrations: implications for the diagnosis and follow-up of serine biosynthesis disorders. Mol Gen Metab 2010;101: 149-152 (IF 4.2).
25. Fuchs SA, de Sain-van der Velden MG, …, Berger R, De Koning TJ. Two mass-spectrometric techniques for quantifying serine enantiomers and glycine in cerebrospinal fluid: potential confounders and age-dependent ranges. Clin Chem 2008;54:1143-50 (IF 7.3).
26. Fuchs SA, de Barse MMJ, …, Kanh RS, de Koning TJ. Cerebrospinal fluid D-serine and glycine concentrations are unaltered and unaffected by olanzapine therapy in male schizophrenic patients. Eur Neuropsychopharmacol 2008;18:333-8 (IF 4.6).
27. Fuchs SA, Dorland L, …, Berger R, de Koning TJ. D-serine in the developing human central nervous system. Ann Neurol 2006;60:476-480 (IF 11.2).
28. Fuchs SA, Berger R, Klomp LW, de Koning TJ. D-amino acids in the central nervous system in health and disease. Mol Genet Metab 2005;85:168-180 (IF 4.2).
29. Fuchs SA, Koopmans RP, Guchelaar HJ, Brodie-Meijer CC, Meyboom RH. Are angiotensin II receptor antagonists safe in patients with previous angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema? Hypertension 2001;37:E1 (IF 7.7).
30. Wilkinson IB, Fuchs SA, …, Cockcroft JR, Webb DJ. Reproducibility of pulse wave velocity and augmentation index measured by pulse wave analysis. J Hypertens 1998;16:2079-2084 (IF 4.2).

Nieuws en verhalen uitklapper, klik om te openen

Voorzitter/spreker op international conferenties
Wereldcongres PGHAN 2021, ESPGHAN 2020, SSIEM 2019, EMG-Conference 2021&2019, ESN-meeting 2018, Recordati school of inherited disorders of metabolism affecting the liver 2018, late-breaking news IGSD2017

Media
Genodigde onderzoeker/metabole expert tijdens live nationale tv uitzending Tijd voor Max 2021 en 2019, 5 uur live (2018), RTL-live (2017), nationale kranten/tijdschriften: persbericht Metakids 2017; nationale krant Telegraaf (2017); Ouders van Nu (2017); Jan-magazine (2017).