Internationaal onderzoek - gecoördineerd door arts-microbioloog en clinical scientist András Spaan (UMC Utrecht en The Rockefeller University) - heeft ontrafeld waarom sommige mensen ernstig ziek worden na infectie met de beruchte bacterie Staphylococcus aureus. In deze baanbrekende studie, die nu in het tijdschrift Science is gepubliceerd, beschrijven de onderzoekers hoe een genetische aandoening - OTULIN haploinsufficiëntie genaamd - mensen vatbaar maakt voor levensbedreigende stafylokokkenziekte. Met behulp van geavanceerde technieken ontrafelden de onderzoekers de ziekte op moleculair niveau en ontdekten zij therapeutische aanknopingspunten.

Staphylococcus aureus is een bacterie die veel mensen ziek maakt, maar er is geen vaccin dat S. aureus-infecties kan voorkomen. Resistentie tegen veelgebruikte antibiotica, zoals bij meticilline-resistente S. aureus (MRSA)-stammen, maakt de behandeling van deze infecties steeds moeilijker. Veel mensen dragen de bacterie bij zich op hun huid en in hun neus zonder dat dit voor problemen zorgt, maar bij sommigen veroorzaakt de bacterie een levensbedreigende infectie. Artsen en onderzoekers begrijpen deze variabiliteit in het beloop van stafylococceninfecties niet goed. Onderzoekers van het UMC Utrecht en The Rockefeller University in New York (Verenigde Staten) hebben daarom een studie opgezet om te ontrafelen waarom sommige mensen ernstig ziek worden na infectie met S. aureus. De wetenschappers gebruikten een genetische benadering om een cohort van patiënten met onverklaarbare, ernstige stafylokokkenziekte te analyseren. De resultaten van deze studie zijn nu gepubliceerd in Science.

OTULIN gen mutaties

Eerste en corresponderende auteur András Spaan (arts-microbioloog en clinical scientist bij de afdeling Medische Microbiologie, UMC Utrecht en bij het Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, The Rockefeller University) vat samen: "Bij onze patiënten met ernstige stafylokokkenziekte vonden we een meer dan verwacht aantal zeldzame heterozygote mutaties in een gen met de naam OTULIN. Dit gen bevindt zich op de korte arm van chromosoom 5 en codeert voor een enzym. Patiënten met dit genetisch defect hadden een verhoogd risico op levensbedreigende necrose van de huid of de longen. Hun ziekte werd meestal uitgelokt door S. aureus-infecties en trad op vanaf de adolescentie."

Haploinsufficiëntie

Het bleek dat de aandoening wordt veroorzaakt door haploinsufficiëntie. Haploinsufficiëntie is de genetische term om een situatie te beschrijven waarbij één kopie van een gen geïnactiveerd of verwijderd is en de resterende kopie van het gen onvoldoende is om adequate niveaus van het genproduct te produceren. Spaan: "We realiseerden ons al snel dat onze ontdekking implicaties had voor patiënten met een chromosomaal deletiesyndroom, het 5p- (of Cri-du-Chat) syndroom. De deletie van de korte arm van één van hun chromosomen 5 bevat in de meeste gevallen OTULIN, waardoor zij per definitie haploinsufficiënt zijn voor OTULIN. Wij hebben aangetoond dat ook deze mensen aanleg hebben voor ernstige infecties als gevolg van haploinsufficiëntie voor OTULIN".

Cel-intrinsieke immuniteit

Verrassend genoeg konden de ernstige stafylokokkeninfecties bij de patiënten niet worden verklaard door een defect van hun witte bloedcellen. De onderzoekers ontdekten dat OTULIN haploinsufficiëntie een verhoogde gevoeligheid veroorzaakt van niet-witte bloedcellen, die zich in de orgaanweefsels bevinden, voor de virulentiefactor α-toxine van S. aureus. Spaan: "Door de aandoening op genetisch, cellulair, immunologisch en klinisch niveau te bestuderen konden we oorzaak en gevolg vaststellen tussen dit genetische defect en de infectieziekte. We ontdekten dat OTULIN bij mensen een sleutelmechanisme reguleert in de cel-intrinsieke immuniteit tegen stafylokokken. Onze beschrijving van een aangeboren deficiëntie van de cel-intrinsieke immuniteit tegen een bacteriële ziekteverwekker is een primeur". 

Op weg naar behandeling

Het team van onderzoekers gebruikte de menselijke genetica als kompas om het vraagstuk van de variabiliteit in het beloop van stafylokokkeninfecties op te helderen. Deze aanpak heeft niet alleen baanbrekende wetenschappelijke inzichten opgeleverd, maar kan ook de weg vrijmaken voor de ontwikkeling van innovatieve en personalized anti-infectiemiddelen. Spaan: "We ontdekten dat natuurlijke antilichamen, gericht tegen het stafylokokken α-toxine, de cellen van de patiënten kunnen beschermen en daarmee het aangeboren defect van hun cel-intrinsieke immuniteit kunnen compenseren. Onze studie toont daarom het potentieel van toekomstige therapieën die ingrijpen op bacteriële toxines, om infecties zoals die veroorzaakt door S. aureus, te voorkómen of te behandelen."

Publication

Spaan AN, Neehus A-L, Laplantine E, Staels F, Ogishi M, Seeleuther Y, et al. Human OTULIN haploinsufficiency impairs cell-intrinsic immunity to staphylococcal α-toxin. Science May 19, 2022

Foto

Staphylococcus aureus