Een multiomics-aanpak leverde nieuwe en diepere inzichten op in de ziektemechanismen bij systemische sclerose (SSc). Een sleutelfactor hierbij was de modulatie van ontsteking-gerelateerde routes in afweercellen van het aangeboren afweersysteem (monocyten en dendritische cellen). Deze bevindingen zullen naar verwachting de weg vrijmaken voor een gepersonaliseerde behandeling van patiënten met SSc, concludeert Nila Servaas (UMC Utrecht) in haar proefschrift dat ze op 25 november verdedigde.

Systemische sclerose (SSc) of sclerodermie is een zeldzame, complexe, chronische auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door vasculaire schade, activering van afweercellen en uitgebreide vorming van littekenweefsel (fibrose) van de huid en inwendige organen. SSc treft ongeveer 3.000 mensen in Nederland, met elk jaar 100 nieuwe diagnoses. Ontregeling van het immuunsysteem wordt gezien als een van de belangrijkste boosdoeners van SSc-pathogenese, maar de onderliggende moleculaire mechanismen zijn onduidelijk. Daarom is een gedetailleerd moleculair beeld nodig van de factoren die aan de basis liggen van de ontregeling van het afweersysteem bij SSc om het samenspel tussen verschillende afweercellen in de pathogenese van de ziekte te ontrafelen. Om dit te bereiken zijn enorme hoeveelheden gegevens van verschillende moleculaire lagen en van verschillende niveaus van cellulaire organisatie nodig.

Nila Servaas (Center for Translational Immunology en Afdeling Reumatologie & Klinische Immunologie, UMC Utrecht) verzamelde en analyseerde deze gegevens in haar promotieonderzoek door verschillende 'omics'-technologieën toe te passen, wat gedetailleerde informatie opleverde over het genoom, genregulatie, genexpressie en eiwitten van SSc-patiënten.

Ontregeld afweersysteem

Nila Servaas en haar collega's toonden aan dat ontregeling van het afweersysteem bij SSc kan worden toegeschreven aan afwijkingen op verschillende niveaus van moleculaire organisatie. Deze omvatten de modulatie van ontsteking-gerelateerde routes in afweercellen van het aangeboren afweersysteem (monocyten en dendritische cellen) door lange niet-coderende RNA's (lncRNA), epigenomische imprinting van histonmodificaties en neerwaartse regulatie van afweer-regulerende transcriptiefactoren. Bovendien toonde ze aan dat activering van deze aangeboren afweercellen het potentieel heeft om het adaptieve afweersysteem aan te wakkeren en de aanmaak van een autoreactief T-cellen te orkestreren.

Over de gevolgen van haar bevindingen zegt Nila Servaas: "De diepere inzichten die we hebben verkregen over de pathogenese van SSc met behulp van een multiomics-benadering opent nieuwe wegen voor de ontwikkeling van nieuwe immunotherapieën voor de behandeling van patiënten met SSc."

Systeemgeneeskunde

Systeemgeneeskunde (‘Omics’) is een algemene term voor big data-analyse in de geneeskunde van moleculairbiologische monsters en kan bestaan uit genomics, epigenomics, transcriptomics, proteomics en metabolomics. Deze methode is gemakkelijker toegankelijk geworden vanwege de revolutie in analysetechnologieën. Multiomics-benaderingen (combinatie van twee of meer omics) zijn in toenemende mate geïntegreerd en toegepast binnen veel studies om vele biologische vraagstukken te bestuderen, waaronder ziektemechanismen, biomarkers en patiëntclassificatie. Multiomics - vooral in combinatie met machine learning - belooft een beter begrip op te leveren van auto-immuunziekten waarvoor nog geen goede behandeling voorhanden is, waaronder systemische sclerose, artritis psoriatica, psoriasis, ankyloserende spondylitis en reumatoïde artritis.

Uitleg systeemgeneeskunde (YouTube, Engelstalig)

Promotie

Nila Hendrika Servaas (1993, Gouda) verdedigde haar proefschrift op 25 november 2021 aan de Universiteit Utrecht. De titel van haar proefschrift is “Unveiling the two faces of immune dysregulation in systemic sclerosis – a multiomics approach”. Promotor was prof. dr. Timothy Radstake en copromotoren waren dr. Aridaman Pandit en dr. Marianne Boes (allen Center for Translational Immunology, UMC Utrecht). In juni 2021 begon Nila als postdoc bij het European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg (Duitsland), met de focus op genregulerende netwerken in menselijke T-cellen.