Ernstig ziek zonder diagnose: de realiteit van Varianten van Onbekende Betekenis
Kinderen met het vermoeden op een stofwisselingsziekte, ook wel metabole ziekte, kunnen jaren in onzekerheid wachten op een diagnose. Voor sommige van deze kinderen komt de diagnose zelfs nooit, omdat ondanks uitgebreid genetisch onderzoek geen oorzaak voor hun klachten wordt gevonden. Irena Muffels ontwikkelde tijdens haar PhD een manier om deze kinderen sneller en beter te helpen, en verdedigde op 25 september haar proefschrift.
Ernstig ziek zijn zonder een duidelijke oorzaak, diagnose, of mogelijke behandeling: voor ongeveer 60 kinderen in het Wilhelmina Kinderziekenhuis is dit een dagelijkse realiteit. Deze kinderen hebben breed uiteenlopende symptomen die wijzen op een metabole ziekte, waarvan de oorzaak niet gevonden kan worden, ondanks uitgebreid genetisch onderzoek.
Metabole ziekten zijn het gevolg van genetische afwijkingen die ervoor zorgen dat cellen niet goed kunnen functioneren. Zo produceren de cellen te weinig energie, worden afvalstoffen niet (genoeg) afgebroken, of worden te weinig bouwstenen aangemaakt. Dit brede palet aan mogelijke gevolgen vermoeilijkt het vinden van een passende behandeling als de oorzaak niet bekend is, zo legt Irena uit: ‘Vaak kunnen alleen symptomen worden behandeld. Kinderen met een motorische achterstand krijgen fysiotherapie, en bij spraakproblemen krijgen ze logopedie. Ook diëten worden soms ingezet. De aanpak is meestal een kwestie van uitproberen, maar vaak kan er weinig gedaan worden voor deze kinderen zonder diagnose, omdat we de oorzaak van hun klachten niet weten.’
Genetische fout, of simpelweg variatie?
Bij kinderen met het vermoeden op een stofwisselingsziekte, wordt bij 20-25% van de kinderen een bekende fout in het DNA gevonden, wat leidt tot een diagnose. Bij het andere deel van de kinderen worden alleen genetische ‘Variaties van Onbekende Betekenis’ gevonden, legt Irena uit: ‘Iedereen heeft variaties in het DNA, maar die zijn meestal goedaardig. ‘In het DNA van kinderen met metabole ziekten worden ook veranderingen gevonden, maar de betekenis daarvan is onduidelijk. Is deze genetische variatie ziekmakend en de oorzaak voor hun klachten, of slechts goedaardige diversiteit tussen mensen?’
Het gevolg van deze complexe puzzel is dat veel patiënten jaren op een diagnose moeten wachten, of helemaal geen diagnose krijgen. De lange wachttijd wordt veroorzaakt omdat de betekenis van Varianten van Onbekende betekenis moet worden uitgezocht in een gespecialiseerd laboratorium, en brengt onzekerheid met zich mee. Irena: ‘Ouders weten niet waar ze aan toe zijn. Ze weten dat er iets aan de hand is, en dat het waarschijnlijk een genetische aandoening is, maar die bevestiging is er niet. Ze weten niet wat hun kind te wachten staat, omdat ze geen vergelijking kunnen maken met andere kinderen met dezelfde ziekte. Dat is een heftige situatie voor iedereen.’
Cellen scannen voor snellere diagnose
Tijdens haar PhD heeft Irena onderzocht hoe deze kinderen sneller geholpen kunnen worden: ‘Metabole ziekten kunnen op verschillende plekken in de cel problemen geven, en het is vaak moeilijk om te weten waar je je experimenten op moet richten. Om dat makkelijker te maken hebben we een soort MRI scan ontwikkeld, waarbij we in huidcellen van de patiënt zoeken naar metabole afwijkingen. De aanpak werkte als een trechter: we controleerden de cellen op hun metabole functionaliteit op meerdere domeinen. Bleek uit onze test dat de functionaliteit in één van die domeinen verstoord was, dan zochten we binnen dat domein gerichter naar de onderliggende fout.’
De uitkomsten waren positief, vertelt Irena: ‘Deze aanpak bleek heel goed te werken bij patiënten waarbij de functie van het “foute” gen al enigszins bekend was. Voor patiënten met genetische variatie in een stuk van het DNA waarvan we de functie niet wisten, bleek de scan veelbelovend, maar de test moet nog verder worden doorontwikkeld.’
Behandelingen testen op cellen van de patiënt
Naast een snellere diagnose, bleek deze methode nog een belangrijke toepassing te hebben: ‘De scan biedt inzicht in hoe de cellen zich gedragen. Uiteindelijk hebben we de scan dan ook ingezet om nieuwe behandelingen te testen. Omdat de cellen van de patiënt zelf gebruikt worden, is de reactie van de cellen op de behandeling een goede voorspeller van de reactie van het lichaam. Wanneer de cellen beter functioneerden na de behandeling, pasten we de behandeling ook toe bij de patiënten.’
Stappen vooruit, maar de uitdaging blijft
Ondanks deze nieuwe aanpak blijft het vinden van de juiste behandelingen voor deze patiënten een grote uitdaging. Irena: ‘Het opsporen van de fouten opsporen is al moeilijk, maar zelfs als we weten waar het foutje zit, is er vaak geen behandeling voorhanden. Voor de meeste metabole ziekten is er nog geen behandeling ontwikkeld. Metabole ziekten zijn dan ook één van de belangrijkste doodsoorzaken onder kinderen in Nederland.’
Toch is Irena positief over de toekomst: ‘We worden steeds beter in het opsporen van die fouten en het vinden van de betekenis daarvan. En ook het eerst kunnen testen van behandelingen op de cellen van de patiënt is een grote stap vooruit. Daarnaast komen genetische therapieën steeds dichterbij als mogelijke behandeling. Die zouden we kunnen toepassen op alle kinderen die uiteindelijk een diagnose krijgen.’
Verder als arts
Voortbordurend op dit onderzoek, werkt Irena op dit moment in New York als postdoctoraal onderzoeker aan behandelingen voor kinderen met genetische aandoeningen: ‘We kweken “mini-hersenen” van de cellen van de patiënten om daarop nieuwe behandelingen te kunnen uitproberen.’ Na dit onderzoek wil Irena verder als genetisch arts (klinisch geneticus) om te werken aan betere behandelingen voor genetische aandoeningen.