Risico op infectie bij vroege virusblootstelling
Sommige zuigelingen hebben meer kans op luchtweginfecties dan andere. Hoewel meestal onschuldig, worden luchtweginfecties op jonge leeftijd in verband gebracht met luchtweg gezondheid op latere leeftijd. De missie van de onderzoeksgroep geleid door kinderarts-infectioloog prof. Debby Bogaert (WKZ/UMC Utrecht en Universiteit van Edinburgh, Verenigd Koninkrijk) is om meer inzicht te krijgen in deze luchtweginfecties op jonge leeftijd.
Recent werk van haar onderzoeksgroep, gepubliceerd in het vakblad Nature Microbiology, voegt een ontbrekend stuk aan de puzzel toe. In dit werk beschrijven de onderzoekers een centrale rol voor zeer vroege virale, asymptomatische infecties. Deze infecties veroorzaken een lokale interferonrespons (belangrijk in de immuunreactie tegen virussen), die op haar beurt gerelateerd is aan nadelige bacteriële profielen en een hogere infectiegevoeligheid tijdens het eerste levensjaar.
De laatste tien jaar is er steeds meer bewijs gekomen dat het microbiële ecosysteem of ‘microbiota’ in de neus een belangrijke rol speelt bij het controleren van uitgroei van ziekmakende bacteriën en het moduleren van ziektesymptomen. In de loop van de tijd zijn onderzoekers dragerschap en uitgroei van ziekteverwekkers - vaak een voorwaarde voor de ontwikkeling van infectieziekten – meer gaan zien als een probleem van het gehele microbiële ecosysteem, in plaats van een enkele ziekteverwekker. Het onderzoek naar luchtwegmicrobiota door de Bogaert-groep vindt haar oorsprong in pneumokokkenvaccinstudies die meer dan een decennium geleden zijn uitgevoerd. Deze studies toonden aan dat vaccinatie tegen specifieke pneumokokken serotypes resulteerde in de opkomst van niet-vaccin pneumokokken serotypes en andere potentiële ziekteverwekkers, zoals Staphylococcus aureus. Dit kan worden vergeleken met een waterbedmatras: als een matras op de ene plek naar beneden wordt gedrukt, zal deze onvermijdelijk op een andere plek omhoogkomen, aangezien het water niet kan worden samengedrukt.
Hoewel deze resultaten uiterst waardevol waren, waren zij indertijd zeer omstreden, wat bleek uit het feit dat tijdschriften en congressen terughoudend waren om de onderzoekers in de gelegenheid te stellen hun werk te presenteren. Niettemin brachten deze gegevens het idee naar voren dat pneumokokken de stafylokokken op afstand kunnen houden, bijvoorbeeld door te concurreren voor voedingsstoffen of door uitwisseling van metabole bestanddelen. Hoewel onderzoekers door reductionistische benaderingen op de hoogte waren van dit soort interacties tussen specifieke bacteriën, konden zij destijds slechts licht werpen op kleine delen van een waarschijnlijk groter netwerk van interacties tussen microben onderling en tussen gastheer en microben. De bredere beschikbaarheid van next-generation sequencing technieken vanaf 2010 veranderde dit, waardoor leden van deze onderzoeksgroep konden beginnen aan het ontcijferen van de luchtwegmicrobiota in haar totaliteit.
Op basis van een combinatie van cross-sectionele en longitudinale studies die volgenden, leerden onderzoekers steeds meer over de microbiota van de bovenste luchtwegen. Vooral de Microbiome Utrecht Infant Study (MUIS), een geboortecohortstudie die de ontwikkeling van de microbiota bij meer dan 110 zuigelingen volgt, heeft enorm bijgedragen aan deze kennis. De recent publicatie in vakblad Nature Microbiology, met postdoctoraal arts-onderzoeker Wouter de Steenhuijsen Piters (Afdeling Kinderimmunologie en Infectieziekten, WKZ/UMC Utrecht) als eerste auteur, maakt deel uit van een reeks MUIS-studies waarin de ontwikkeling van de bovenste luchtweg-, speeksel- en darmmicrobiota bij zuigelingen gedurende de eerste maanden van hun leven is onderzocht. In dit onderzoek werd samengewerkt met de University of Edinburgh, het Spaarne Gasthuis (Hoofddorp) en het RIVM. Met betrekking tot de bovenste luchtwegmicrobiota is door deze onderzoeksgroep eerder aangetoond hoe vaginale geboorte en borstvoeding invloed hebben op de microbiële ontwikkeling, met een toename van gezondheid bevorderende microben, waaronder melkzuurproducenten zoals Dolosigranulum spp. Daarnaast ontdekten de onderzoekers eerder dat de ontwikkeling van de bovenste luchtwegmicrobiota wordt gekenmerkt door een verrijking met Staphylococcus in een vroeg stadium (week 1 - maand 1), gevolgd door uitgroei van Dolosigranulum en Corynebacterium (maand 2) en uiteindelijk Moraxella (maand 2-3 en verder). Hoewel de meeste kinderen deze ontwikkelingsstadia doorliepen, lieten zuigelingen die uiteindelijk gevoeliger voor luchtweginfecties bleken, een versnelde microbiota ontwikkeling zien. Dit werd gekenmerkt door een voortijdige transitie van een Staphylococcus- naar een Moraxella-gedomineerd profiel, waarbij zij het tussenstadium met gezondheid gerelateerde microben oversloegen. Tekenen van deze versnelde ontwikkeling kunnen reeds in de eerste levensmaand worden vastgesteld, met andere woorden, nog vóórdat de eerste symptomatische luchtweginfecties optreden.
Deze laatste observatie verbaasde de onderzoekers. Uitgaande van directe ecologische effecten tussen bacteriën of tussen bacteriën en virussen, zou men een kleiner leeftijdsverschil verwachten tussen microbiota verstoring en eerste tekenen van infectie. Gezien het tijdsverschil van 1-1,5 maand redeneerden de onderzoekers dat dit zou kunnen wijzen op indirecte effecten, bijvoorbeeld via het immuunsysteem van de gastheer. Daarom onderzochten ze het immuunsysteem van de neus van zuigelingen door te kijken naar de expressie van genen door neuscellen ('transcriptoom'). In lijn met de microbiota gegevens vonden ze een sterke ontwikkeling in de tijd, met vooral sterke veranderingen in genexpressie vlak na de geboorte. Genen die tijdens de eerste levensdagen sterk tot expressie komen, omvatten patroonherkenningsreceptoren, die deel uitmaken van het aangeboren immuunsysteem en in staat zijn om moleculen te detecteren die vaak in ziekteverwekkers worden aangetroffen. Ze ontdekten dat de eerste virale infecties leidden tot een sterke 'sprong' in genen die betrokken zijn bij (antivirale) interferon-gerelateerde immuniteit. Wat daarbij interessant was, is dat dit niet direct verband hield met klinische symptomen van infecties. In plaats daarvan vonden ze dat een hogere activiteit van interferon-gerelateerde immuniteit samenhing met een nadelige ontwikkeling van de microbiota, waaronder een vervroegde overgang naar een door Moraxella gedomineerd profiel en een verrijking van Haemophilus op jongere leeftijd. Op hun beurt zijn deze microbiotaprofielen, zoals ook aangetoond in eerder werk, uiteindelijk gerelateerd aan een verhoogd aantal infecties van de luchtwegen gedurende het eerste levensjaar.
Hoewel de onderzoekers het oorzakelijk verband niet konden bevestigen, geloven ze dat ze een belangrijke serie interacties hebben blootgelegd die de gevoeligheid voor infecties bij zuigelingen beter verklaart. De eerste virale infecties activeren antivirale interferon-gerelateerde immuniteit, die resulteert in een vroegtijdige microbiële ontwikkeling, waardoor een zichzelf versterkende cirkel van ontsteking en verdere microbiota veranderingen in gang wordt gezet, wat gerelateerd is aan verhoogde gevoeligheid voor (virale) infecties gedurende het eerste levensjaar. Het is mogelijk dat de respiratoire microbiota, wanneer de eerste virale infecties pas op latere leeftijd plaatsvinden, reeds een normale ontwikkeling die bij de leeftijd past heeft doorgemaakt, waardoor de nadelige effecten van interferon-signalering mogelijk worden getemperd (zie figuur).
Concluderend, deze resultaten wijzen op een centrale rol voor asymptomatische virale infecties op jonge leeftijd, die invloed hebben op de daaropvolgende gastheer-microbe crosstalk en het latere infectierisico.
