Focus op bijwerkingen immuuntherapie bij kanker
Meer onderzoek naar de bijwerkingen van immuuntherapie voor kanker is hard nodig. Die boodschap brengen Utrechtse onderzoekers naar buiten met een artikel in het blad Nature Cancer: Clinical and translational attributes of immune-related adverse events. Deze bijwerkingen lopen enorm uiteen, van huiduitslag tot ontsteking aan het hart.
Het artikel is een samenwerking van Karijn Suijkerbuijk (hoogleraar Immuuntherapie voor solide tumoren), Mick van Eijs (arts-onderzoeker) en Femke van Wijk (hoogleraar Weefselimmunologie) van het UMC Utrecht, en Alexander Eggermont (Chief Scientific Officer) van het Prinses Máxima Centrum. Zij geven in het artikel een overzicht van de huidige kennis over bijwerkingen van de immuuntherapie met checkpoint remmers. Ook benadrukken zij de behoefte naar meer aandacht en grotere studies op dit gebied.
Immuuntherapie met zogenaamde checkpointremmers is een relatief nieuwe behandelmethode tegen kanker. Hoewel deze behandeling steeds meer toegepast wordt in de praktijk – tot 40 procent van de patiënten met gevorderde kanker komt hiervoor in aanmerking – is er nog opvallend weinig bekend over de bijwerkingen. Dat is iets waar de onderzoeksgroep van Karijn Suijkerbuijk al jaren alert op is. Wat moet er gebeuren om meer grip te krijgen op de soms ernstige bijwerkingen en mogelijke langetermijneffecten? En hoe werkt het UMC Utrecht hier nu al aan?
Langere overleving, meer aandacht voor bijwerkingen
Checkpointremmers als immuuntherapie past het UMC Utrecht sinds 2013 toe. Sindsdien heeft immuuntherapie een enorme opmars gemaakt. Eerst werd immuuntherapie voornamelijk gegeven bij uitgezaaide huidkanker. Inmiddels wordt immuuntherapie steeds meer en steeds vroeger gebruikt en bij steeds meer vormen van kanker. Wat immuuntherapie zo bijzonder maakt, is dat bij patiënten die goed reageren het effect vaak aanhoudt jaren nadat de behandeling gestopt is. Zodanig zelfs, dat we hiermee een deel van de patiënten van uitgezaaide kanker denken te kunnen genezen. Doordat steeds meer patiënten door immuuntherapie langdurig overleven, wordt is het steeds belangrijker om aandacht te hebben voor de bijwerkingen en langetermijneffecten.
Bijwerkingen van immuuntherapie lopen erg uiteen. Patiënten kunnen last krijgen van huiduitslag, diarree en spierpijn, maar ook van hartkloppingen of ontstekingen aan verschillende organen. Deze variatie aan bijwerkingen is niet vreemd. Door de behandeling verandert het immuunsysteem van de patiënt, wat effect heeft door het hele lichaam heen.
“Bij immuuntherapie zijn bijwerkingen compleet anders dan bij bijvoorbeeld chemotherapie. Alles kan in principe aangedaan worden via het immuunsysteem”, legt arts-onderzoeker Mick van Eijs uit. Ook vertelt hij dat het juist daarom ontzettend belangrijk is dat patiënten goed gemonitord worden. “We zitten er echt bovenop omdat de bijwerkingen serieuze gevolgen kunnen hebben.”
Wat ook anders is, is dat bijwerkingen van immuuntherapie over het algemeen niet vanzelf over gaan. Om te voorkomen dat patiënten ernstig ziek worden of overlijden door de bijwerkingen, wordt er vaak flink behandeld met die immuunremmende medicijnen. Maar juist die medicatie remt ook weer het immuunsysteem. En dat kan weer gevolgen hebben voor de effectiviteit van immuuntherapie. Hier was lang weinig aandacht voor. Rik Verheijden en Olivier van Not, beiden ook arts-onderzoeker in het UMC Utrecht, brachten voor het eerst aan het licht dat te veel van die afweerremmende medicijnen zelfs ook zouden kunnen leiden tot een slechtere overleving.
“Het is lastig. De bijwerkingen moeten echt behandeld worden, want anders loopt de patiënt gevaar”, aldus Mick. “Maar aan de andere kant willen we niet te veel immuun -remming geven, omdat de effectiviteit van de behandeling hierdoor kan afnemen. Zoveel als nodig, maar zo weinig mogelijk, daar komt het op neer.” Waar deze balans precies ligt, is per patiënt verschillend en er is nog te weinig over bekend. Hoe gaan we deze balans vinden? Daar houden onder andere onderzoekers uit het UMC Utrecht zich mee bezig.
Acute en langdurige bijwerkingen
Acute bijwerkingen openbaren zich tijdens de behandeling, zoals huidklachten en diarree. Maar er zijn ook langetermijneffecten die meer sluimeren en niet direct zichtbaar zijn. Hoe zit het bijvoorbeeld met langetermijneffecten op hart en bloedvaten? Of met het effect op vruchtbaarheid? We weten nog niet goed hoe groot de impact van immuuntherapie hierop is. Om echt goede conclusies te trekken, is meer data nodig van patiënten. “Stap 1 is nu om uit te zoeken: is er een probleem en hoe groot is het probleem? Hiervoor moeten we mensen langdurig gaan volgen” vertelt Mick.
En niet alleen het UMC Utrecht moet deze patiënten jarenlang gaan volgen: dat moet wereldwijd gebeuren, aldus de Utrechtse onderzoekers. Alleen op die manier krijgen we concrete, onderbouwde kennis over de langetermijneffecten van immuuntherapie, en hoe we die te lijf kunnen gaan. Dat is precies waarom de Utrechtse onderzoekers meteen de pen oppakten toen Nature Cancer hen vroeg hier een artikel aan te wijden. Karijn: “”Naar de beste manier om bijwerkingen te bestrijden is nog bijna geen onderzoek gedaan en over de langetermijn effecten is nog weinig bekend. Ik ben blij dat we hier via onder andere de European Society voor Medical Oncology (ESMO) nu stappen in aan het zetten zijn. Door de grote verscheidenheid aan bijwerking zijn grote groepen patiënten nodig. Internationale samenwerking is hiervoor cruciaal.”
Unieke biobank in het UMC Utrecht
Een van de manieren waarop het UMC Utrecht een bijdrage levert aan nieuwe kennis vergaren over bijwerkingen van immuuntherapie, is door de oprichting van de biobank UNICIT (UNraveling Immune Checkpoint Inhibitor induced Toxicity). Dit project is uniek in de wereld omdat het zich specifiek richt op bijwerkingen van immuuntherapie.
Sinds 2018 verzamelen onderzoekers in deze biobank lichaamsmateriaal van patiënten die behandeld worden met immuuntherapie in het UMC Utrecht. Het doel is om inzicht te krijgen in welke patiënten grote kans hebben op ernstige bijwerkingen. Ook willen de onderzoekers aan de hand van deze biobank onderzoeken hoe ze bijwerkingen beter kunnen behandelen. Hiervoor onderzoekt Mick onderliggende immunologische mechanismen: wat gebeurt er precies met het immuunsysteem als gevolg van de medicatie? Door dit proces te begrijpen, hopen de onderzoekers antwoord te krijgen op de belangrijke vraag: met welke dosis en welke combinatie aan immuunremmende medicatie kunnen we bijwerkingen het beste behandelen zonder de werking van de immuuntherapie teniet te doen?
“Wat kunnen de onderliggende mechanismen ons vertellen over hoe we patiënten het beste kunnen behandelen?” Daar hopen Mick en zijn collega’s antwoord op te krijgen. In zijn promotieonderzoek speelt UNICIT een prominente rol. “Ik hoop dat ons onderzoek bijdraagt aan het ontrafelen van de oorzaken van bijwerkingen van immuuntherapie,” vertelt hij. “Dit kunnen aangrijpingspunten zijn voor nieuwe behandelingen. Daarnaast zou het voor de kliniek heel waardevol zijn als we voorspellers kunnen vinden. Bijvoorbeeld een bloedtest die ons verteld welke immuunremmende medicijnen tegen bijwerkingen het beste werken voor individuele patiënten.”
De Utrechtse onderzoekers hopen toe te werken naar een meer gepersonaliseerde, uitgebalanceerde zorg voor kankerpatiënten. Daarmee wordt kanker effectiever bestreden, en tegelijkertijd de kwaliteit van leven beter gewaarborgd. “Ik ben blij dat er steeds meer aandacht komt voor de bijwerkingen van immuuntherapie, omdat dit voor een steeds grotere groep kankerpatiënten relevant is. Met het klinisch- en laboratoriumonderzoek dat we hiernaar doen in het UMC Utrecht leveren we hier een belangrijke bijdrage aan,” besluit Karijn.
Immuuntherapie, wat is dat ook alweer?
Immuuntherapie maakt gebruik van het immuunsysteem om tumorcellen aan te vallen. Het immuunsysteem is het defensieleger van ons lichaam. Het bestaat uit witte bloedcellen die indringers buiten houden, zoals bacteriën en virussen, maar ook tumorcellen aanvallen. Veel tumorcellen hebben echter een slim trucje ontwikkeld om het immuunsysteem te ontwijken.
Lichaamseigen cellen bezitten eiwitten die witte bloedcellen remmen zodat deze cellen niet worden aangevallen. Dit mechanisme noemen we Immune Checkpoints. Veel tumorcellen maken slim gebruik hiervan en bezitten ook deze eiwitten, waardoor ze zichzelf beschermen tegen een aanval van immuuncellen. Witte bloedcellen laten daardoor de tumorcellen met rust waardoor deze kunnen groeien. Checkpoint remmers, oftewel Immune Checkpoint Inhibitors (ICI’s), remmen dit proces. Hierdoor kunnen tumorcellen wél aangevallen en opgeruimd worden door het immuunsysteem en kan een langdurige respons optreden.
Naast ICI’s zijn nu ook andere immuuntherapieën in gebruik en in ontwikkeling. Zoals CAR-T-celtherapie, waarbij immuuncellen genetisch worden aangepast. Op dit moment zijn ICI’s echter de meest toegepaste immuuntherapie.
