De Scepsis Voorbij

Op vrijdag 5 november 2021 hield intensivist prof. dr. Olaf Cremer (divisie Vitale Functies) zijn inaugurele rede ter gelegenheid van zijn benoeming als hoogleraar op de leerstoel ‘Klinische epidemiologie van sepsis’ in het UMC Utrecht. Hierin betoogde Cremer dat het gebruik van de term sepsis als containerbegrip de vooruitgang in het onderzoeksveld inmiddels meer schaadt dan baat en daarom zou moeten worden afgeschaft. Daarnaast is het wetenschappelijk onderzoek naar sepsis fragmentarisch en worden er te weinig replicatiestudies uitgevoerd.

Men spreekt van sepsis wanneer de afweerreactie tegen een infectie zó hevig en ongecontroleerd verloopt dat het lichaam schade toebrengt aan de eigen weefsels en organen. Patiënten worden hierdoor levensbedreigend ziek en moeten vaak op een intensive care (IC) afdeling worden behandeld. Elk jaar is sepsis verantwoordelijk voor ongeveer 20 procent van alle sterfgevallen wereldwijd. Ook COVID-19 is een goed voorbeeld van hoe het door sepsis soms verkeerd kan aflopen. Gelukkig is de sterfte door sepsis de afgelopen jaren wel iets gedaald. Dit komt vooral door verbeteringen in de organisatie van de zorg, waardoor het beeld nu sneller wordt herkend en er adequater op kan worden gereageerd. Maar als het gaat om specifieke behandelingen die erop gericht zijn de ontspoorde immuunreactie tijdens sepsis af te remmen of bij te sturen blijkt er na meer dan 30 jaar onderzoek helaas weinig vooruitgang te zijn geboekt en is een echte doorbraak in de behandeling uitgebleven. In zijn oratierede onderzoekt Olaf Cremer hoe het komt dat er bij de behandeling van sepsis slechts langzaam vooruitgang wordt geboekt én waarom trials zo vaak in een teleurstelling eindigen.

Containerbegrip

De vraag dringt zich al snel op in hoeverre sepsis als containerbegrip eigenlijk nog wel een nuttig concept is. Er zijn volgens Cremer tenminste twee problemen die veel explicieter moeten worden onderkend: “De huidige sepsisdefinitie leidt tot een hopeloze verstrengeling van onzekerheid over de diagnose (aanwezigheid van infectie) en de prognose (het ontstaan van orgaandysfunctie). Die twee aspecten moeten we strikter scheiden. Bovendien bestaan er dusdanig grote verschillen in patiëntkarakteristieken, verschijningsvormen en tijdsbeloop dat we eigenlijk niet over één syndroom kunnen spreken.”

“Daarnaast moeten we onder ogen zien dat er vele parallelle wegen zijn die tot weefsel- en orgaanschade leiden. Tegelijk worden nieuwe geneesmiddelen meestal zó ontworpen dat ze maar één specifiek molecuul blokkeren, waarvan gedacht wordt dat het een centrale rol speelt bij het reguleren van de immuunreactie. Maar om effectief te zijn zullen we waarschijnlijk op meerdere plekken tegelijk moeten ingrijpen. Dat vergt echter een slimmer ontwerp van klinische studies, waarin meerdere interventies tegelijk en in hun onderlinge samenhang getest kunnen worden, bijvoorbeeld zoals in de REMAP-CAP studie.”

Deze heterogeniteit wordt volgens Cremer al veel langer herkend en pogingen om patiënten op te delen in meer homogene subgroepen zijn dan ook al jaren aan de gang. Daarom is de opbouw van grote cohorten specifiek voor dit soort studies ook erg belangrijk. Maar dat vraagt om langdurige investeringen in middelen en menskracht, die tot nu toe bijna nergens ter wereld mogelijk zijn gebleken.

“Sepsis is geen ziekte, zelfs geen syndroom omdat een archetypische sepsispatiënt niet bestaat. Het is dus eigenlijk niets meer dan een risicogroep”. Hij vervolgt: “Hoewel sepsis als parapluconcept zijn nut heeft gehad om het onderwerp op de kaart te zetten en het zorgsysteem te verbeteren, werkt de term nu eerder belemmerend. Met behulp van grootschalige cohorten zoals MARS en PLUTO zullen we naar verwachting patiënten in de toekomst beter kunnen karakteriseren, maar in afwachting van die resultaten stel ik voor om het begrip ‘sepsis’ binnen het wetenschappelijk onderzoek niet meer te gebruiken.”

Kwaliteit onderzoek

Een ander punt van zorg is volgens Cremer dat binnen het sepsisonderzoek veel geld en middelen niet optimaal worden ingezet, omdat onderzoekers vaak te grote stappen vooruit willen zetten op te zwakke fundamenten. Hij pleit daarom voor een meer sceptische houding ten aanzien van de wetenschappelijke literatuur. Ondanks exploderende aantallen publicaties vinden replicatiestudies nog nauwelijks plaats en blijft de methodologische kwaliteit van veel studies ondermaats. Om werkelijk doorbraken te kunnen bereiken zal een verandering van de onderzoekscultuur nodig zijn. Als onderdeel hiervan pleit Cremer voor meer aandacht voor de klinische epidemiologie: “Veel aanvragen worden door subsidieverstrekkers gehonoreerd op basis van wat het onderzoek belooft op te leveren, met de nadruk op innovative, high-risk/high gain, transformative, state-of-the-art projecten. Echter, subsidieverstrekkers zouden volgens mij meer aandacht moeten hebben voor de klinisch-epidemiologische onderbouwing en haalbaarheid van een studievoorstel en zouden hier ook harde eisen aan moeten stellen. Ook binnen het UMC Utrecht zouden we hier nog stappen kunnen zetten door formeel vast te leggen aan welke methodologische kwaliteitseisen een onderzoek zou moeten voldoen, te meer omdat dergelijke expertise in huis meer dan voorhanden is. Tot slot moet er structurele financiering komen voor replicatieonderzoek, waardoor impactvolle resultaten eerst onafhankelijk geverifieerd kunnen worden voordat vervolgstappen in het onderzoek worden gezet.”